Science子刊：河南大学研究团队最新发现，TRAIL或将是心肌梗死的治疗新靶点丨医麦猛爆料
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2020年4月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--急性心肌梗死（AMI）是当前我国人口猝死的主要原因，也是世界范围内公认的医学难题。因此，有非常多的机构/公司在研究如何解决这个世界健康问题。
近日，河南大学的抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果《Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function after myocardial infarction in monkeys, pigs, and rats》于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。
河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室王耀辉副教授为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。
心梗最新研究成果
急性心肌梗死当前最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是缺血-再灌注损伤（ischemia/reperfusion injuries,IRI），即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。
马远方教授团队经过十余年潜心研究，发现了DR5（死亡受体5）及其配体TRAIL（肿瘤坏死因子(TNF)相关凋亡诱导配体）在心肌梗死中发挥重要作用，并研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。
大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。
机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。
该研究团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。
心肌梗死后，DR5表达上调
此前一项前瞻性研究表明，DR5是预测急性心肌梗死(AMI)患者长期全因死亡的最强有力的生物标志物之一。同时，血液中TRAIL的浓度也与MI患者的严重程度和结局相关。但是DR5和TRAIL在心肌梗死或心力衰竭中的作用尚不清楚。
马远方教授团队推测TRAIL-DR5信号通路可能参与了IRI。因此，研究团队在三种动物模型（大鼠、小型猪和恒河猴）中探索了TRAIL-DR5通路的作用。
首先，该团队在缺血1小时-再灌注3小时(I1/R3h)和I1/R24h的队列中，都观察到DR5在心脏中的表达上调。随后经过实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)证实了这一现象。
sDR5-Fc可显著减少心肌梗死面积
研究团队提出，阻断TRAIL可能有助于改善病理损伤，于是设计出一种可溶性DR5-Fc (sDR5-Fc)融合蛋白，该蛋白包含了人类DR5的胞外结构域和人类免疫球蛋白G1 (IgG1)的Fc结构域。
sDR5-Fc以剂量依赖的方式阻断TRAIL诱导的细胞凋亡，在大鼠模型中，研究人员发现剂量为15 mg/kg的sDR5-Fc可以最大程度地缩小大鼠模型的心肌梗死面积。
在LAD结扎动脉诱导的成年恒河猴心梗模型中，静脉注射sDR5-Fc，以PBS为对照，可观察到sDR5-Fc显著降低梗死面积，同时降低血浆肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)浓度。此外，在I1/R6h模型中，也观察到sDR5- Fc对梗死有较强的保护作用，显著降低了血浆CK、LDH和心肌肌钙蛋白I (cTnI)浓度。在小型猪心梗模型中也得到类似结果。
此外，研究人员在持续结扎LAD的猴子模型中，每14天进行一次超声心动图检查，结果表明sDR5-Fc在心肌梗死后60天显著保留了射血分数(EF)和缩短分数(FS)指数，且保护作用至少持续至第90天；sDR5-Fc还可减少心肌纤维化，防止心室壁变薄，改善心功能。
最佳心肌保护作用
研究人员还将sDR5-Fc与PBS、人类IgG和 etanercept（依那西普）进行对照，结果发现，在I1/R24h模型中，PBS和人IgG无明显作用，etanercept在再灌注前5分钟使用可减少大鼠心肌梗死面积。
研究人员发现，sDR5-Fc和依那西普联合使用具有更佳的心肌保护作用。
▲ 心肌保护作用对比（图片来源：Science Translational Medicine）
sDR5-Fc可显著延长急性心肌梗死黄金救治期
研究人员建立大鼠冠状动脉结扎3小时再灌注24小时模型（I3/R24h），结扎1小时注射sDR5-Fc。结果表明sDR5-Fc仍可以显著降低心肌损伤。
猴子冠状动脉结扎3小时再灌注6小时模型结果显示，心脏缺血1小时注射sDR5-Fc可显著减少心肌梗死面积。这一结果提示sDR5-Fc可至少为心肌梗死动物模型争取2个小时的黄金救治期，这在临床抢救和后续治疗方面具有重大意义。
机制研究表明，TRAIL也可通过上调趋化因子和/或其受体促进I/R期间的髓系细胞迁移，而sDR5-Fc能够阻断这一过程。
结语
该研究揭示了TRAIL-DR5通路在缺血性心脏病中的重要作用，并且在动物模型中，通过使用sDR5-Fc阻断TRAIL，减少了心肌细胞的死亡和炎症，表明阻断TRAIL可以作为一种潜在的缺血性心脏病治疗方法。
需要强调的是，将动物实验转化到临床应用仍然是一项具有挑战性的工作。希望在科研人员的不断努力下，早日实现这一原创新药的成功开发。未来，一旦新药研发成功，河南大学的马远方教授团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。
而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。
参考资料：
1.https://stm.sciencemag.org/content/12/540/eaaw3172
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